Порівняльна ефективність Тіотриазоліну й мельдонію у хворих на стабільну стенокардію напруження II–III функціонального класу: результати проспективного відкритого порівняльного рандомізованого паралельного дослідження


СІРЕНКО Ю.М., РАДЧЕНКО Г.Д., МИХЕЄВА К.В., РЕКОВЕЦЬ О.Л. ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМН України БАБИЧ П.Н.

ДП «Державний експертний центр» Міністерства охорони здоров’я України, м. Київ.

Резюме. Метою дослідження стала оцінка ефективності й переносимості лікарського засобу Тіотриазолін, розчин для ін’єкцій виробництва АТ «Галичфарм» і таблетки виробництва ВАТ «Київмедпрепарат», порівняно з лікарським засобом мельдоній (Мілдронат), розчин для ін’єкцій і капсули виробництва АТ «Гриндекс», у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження II–III ФК.
Матеріал і методи. У дослідження було включено 80 пацієнтів зі стабільною стенокардією на- пруження II–III ФК, які отримували базову терапію. 40 з них (основна група) був призначений Тіотриазолін, розчин для ін’єкцій і таблетки, і ще 40 пацієнтів (група контролю) отримували мельдоній (Мілдронат), розчин для ін’єкцій і капсули. Розподіл пацієнтів по групах здійснювався на підставі методу простої рандомізації. Облік кількості приступів стенокардії за добу й прийнятих таблеток нітрогліцерину здійснювався на підставі щоденника пацієнта. Добове моніторування ЕКГ за Холтером проводили з аналізом кількості епізодів ішемії й сумарної тривалості епізодів ішемії за добу. Велоергометрію (ВЕМ) проводили за протоколом R. Bruce з поступовим зро- станням навантаження. Термін спостереження становив 30 днів. Первинний критерій оцінки ефективності — збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні ВЕМ.
Результати. У нашому дослідженні досягнута первинна кінцева точка: показано більш вираже- не збільшення тривалості виконання фізичного навантаження при ВЕМ на 2,45 хв при лікуванні Тіотриазоліном порівняно з мельдонієм. За вторинними кінцевими точками показано, що частка пацієнтів, у яких збільшилася тривалість виконуваного фізичного навантаження на 1 і 2 хвили- ни при ВЕМ-тесті, у групах статистично не відрізнялася, ймовірно, через недостатній розмір вибірки. При цьому зниження кількості приступів стенокардії за тиждень в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною групою на етапі 2-го і 4-го тижня лікування, а зменшення кількості таблеток нітрогліцерину, що приймаються, в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною на 4-му тижні лікування. У групі терапії Тіотриазоліном до кінця спостереження на 30 % частіше спостерігалося зменшення на 50 % кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину порівняно з групою лікування мельдонієм. Достовірних розбіжностей за частотою зниження на 50 % числа приступів стенокардії за тиж- день між групами не спостерігалося. Крім того, в основній групі відзначалося достовірне зниження як загальної кількості епізодів ішемії за добу (на 69 %), так і сумарної тривалості епізодів ішемії (на 21 %). У групі контролю динаміка зазначених показників також була позитивною, однак недостовірною. Досліджувані препарати не справляли негативного впливу на зміни параметрів гемодинаміки, а також на зміну лабораторних показників загального аналізу крові, біохімічного аналізу крові й аналізу сечі. Побічних реакцій при проведенні даного дослідження зареєстровано не було.
Висновок. У результаті дослідження була доведена більша ефективність терапії, що включає Тіотриазолін, порівняно з терапією, що включає мельдоній, у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження ІІ–ІІІ ФК.

Вступ

Незважаючи на досягнуті успіхи в профілактиці й лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС), оптимізація її лікування залишається однією з найбільш актуальних проблем сучасної медицини, і кардіології зокрема. Висока значимість даної проблеми пов’язана з тяжкими ускладненнями ІХС: інфарктом міокарда (ІМ), серцевою недостатністю й раптовою коронарною смертю, частота розвитку яких є високою й поки мало знизилася від впровадження сучасних принципів медикаментозної терапії. У зв’язку з цим триває пошук способів підвищення ефективності лікування ІХС, і одним з його напрямків є вплив на метаболічні процеси в міокарді [2, 10, 11, 14, 15].
Доцільність і ефективність метаболічної терапії при ІХС залишаються предметом дискусій. Антиішемічний і антиангінальний ефекти низки метаболічних препаратів (триметазидин, ранолазин) доведені в багатоцентрових дослідженнях, однак немає переконливих даних щодо їхнього позитивного впливу на прогноз захворювання, що обмежує їх використання тільки як доповнення до стандартної терапії. У цей час позитивний досвід застосування зазначених метаболічних засобів у лікуванні ІХС зафіксований у рекомендаціях з лікування стабільної стенокардії Європейського товариства кардіологів і Української асоціації кардіологів [10, 16].
Слід зазначити, що ранолазин є менш вивченим препаратом, ніж триметазидин, і в Україні препарат не зареєстрований. У той же час у нашій країні залишаються популярними метаболічні препарати, що не ввійшли в зазначені рекомендації, такі як мельдоній. Мельдоній (триметилгідразинію пропіонат) — аналог гаммабутиробетаїну, пригнічує гаммабутиробетаїнгідроксиназу, знижує синтез карнітину й транспорт довголанцюжкових жирних кислот через оболонки клітин, перешкоджає накопиченню в клітинах активованих форм неокислених жирних кислот — похідних ацилкарнітину й ацилкоензиму А. В умовах ішемії відновлює рівновагу процесів доставки кисню і його споживання в клітинах, попереджає порушення транспорту АТФ; одночасно з цим активує гліколіз, що перебігає без додаткового споживання кисню [11, 17]. Механізму дії препарату повною мірою відповідають його клінічні ефекти — антиангінальний, протиішемічний, кардіотонічний [5, 6, 8,12].
Іншим метаболічним препаратом, популярним у нашій країні, є новий вітчизняний препарат Тіотриазолін. Механізм дії препарату обумовлений його протиішемічним, антиоксидантним і мембраностабілізуючим ефектами. Вважають, що препарат підсилює компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, знижує пригнічення процесів окислювання в циклі Кребса зі збереженням внутрішньоклітинного запасу АТФ. Препарат активує антиоксидантну систему, сповільнює процеси перекисного окислювання ліпідів в ішемізованому міокарді, зменшує чутливість міокарда до катехоламінів, запобігає прогресивному пригніченню скорочувальної функції серця, стабілізує й зменшує, відповідно, зону ішемії й некрозу міокарда, а також сприяє поліпшенню реологічних властивостей крові й активує фібринолітичну систему [1, 3, 4, 13]. На сьогодні дані про ефективність його використання у хворих на ІХС обмежені невеликими клінічними дослідженнями або ж досвідом окремих клінік.

Метою дослідження стала оцінка ефективності й переносимості лікарського засобу Тіотриазолін, розчин для ін’єкцій виробництва АТ «Галичфарм» і таблетки виробництва ВАТ «Київмедпрепарат» (корпорація «Артеріум»), порівняно з лікарським засобом мельдоній (Мілдронат), розчин для ін’єкцій і капсули виробництва АТ «Гриндекс», у пацієнтів з ІХС, стабільною стенокардією напруження II–III функціонального класу (ФК).

Матеріал і методи дослідження

Дослідження було проведено як проспективне відкрите порівняльне рандомізоване паралельне двогрупове. Фаза дослідження препаратів — ІV. У дослідження було включено 80 пацієнтів, які перебували на лікуванні в ННЦ «Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеска» НАМНУ (надалі — Інститут) з діагнозом ІХС: стабільна стенокардія напруження II–III ФК, які отримували базову терапію ІХС. Сорока з них (основна група) був призначений Тіотриазолін — розчин для ін’єкцій і таблетки, і ще сорок пацієнтів (група контролю) отримували мельдоній (Мілдронат) — розчин для ін’єкцій і капсули за схемами, наведеними нижче. Розподіл пацієнтів по групах здійснювався на підставі методу простої рандомізації з використанням запечатаних конвертів, які були надані дослідникові спонсором. Розподіл пацієнтів по групах лікування здійснювався на підставі таблиці, сформованої на основі випадкових чисел, отриманих за допомогою програми генерації випадкових чисел, включеної в пакет аналізу MS Excel. Після включення пацієнта у дослідження дослідник розкривав конверт, що відповідає номеру включеного пацієнта, записував у журнал рандомізації інформацію, що ідентифікує досліджуваного, і призначав пацієнтові лікування, зазначене в конверті.

Критеріями включення в дослідження були:

— пацієнти обох статей віком від 40 до 70 років з верифікованою ІХС (наявність на ангіограмах гемодинамічно значимого стенозу коронарних артерій, перенесений раніше інфаркт міокарда, позитивні результати парного навантажувального тесту (велоергометрії — ВЕМ) — горизонтальна або косо спадна депресія сегмента ST не менше ніж на 1 мм тривалістю не менше 0,08 с від точки J або елевація сегмента ST на 1 мм і більше);
— наявність стенокардії напруження, що відповідала II–III функціональному класу, наприкінці періоду призначення базової терапії;
— пацієнти, які отримували стабільну терапію для лікування стенокардії протягом не менше 30 днів до включення в дослідження або раніше її не отримували; при цьому схема лікування і їхній стан залишалися стабільними протягом усього періоду участі в дослідженні;
— для жінок репродуктивного віку був необхідний негативний результат тесту на наявність вагітності, а також використання надійних протизаплідних засобів у процесі дослідження;
— підписана інформована згода пацієнта на участь у дослідженні.

У дослідження не включалися пацієнти, які відповідають наведеним нижче критеріям:

— підвищена чутливість до досліджуваних лікарських засобів і їхніх компонентів;
— вагітність і лактація;
— гострий гепатит, гострий пієлонефрит;
— нестабільна стенокардія;
— інфаркт міокарда, перенесений у попередні 6 місяців;
— гострі порушення мозкового кровообігу в попередні 6 місяців;
— виражений аортальний стеноз;
— атріовентрикулярна блокада II–III ступеня;
— виражені порушення серцевого ритму (тахікардія понад 100 уд/хв, часті суправентрикулярні й шлуночкові екстрасистоли, миготлива аритмія);
— серцева недостатність;
— онкологічні захворювання;
— стани, що перешкоджають виконанню навантажувального тесту або приводять до необхідності його припинення до розвитку приступу стенокардії;
— наявність протипоказань для призначення бета-адреноблокаторів, антиагрегантів, статинів;
— наявність клінічно значимих відхилень лабораторних показників, які можуть вплинути на результати оцінки безпеки й ефективності досліджуваного лікарського засобу;
— наявність будь-яких інших супутніх декомпенсованих захворювань або гострих станів, що могли вплинути на результати дослідження;
— прийом яких-небудь лікарських засобів, що впливають на метаболізм міокарда (аргінін, триметилгідразинію пропіонат, триметазидин, АТФ, кокарбоксилаза та ін.), протягом 1 місяця до включення в дослідження;
— участь у будь-якому іншому клінічному дослідженні протягом попередніх 3 місяців.

Критеріями виключення пацієнта з дослідження були:

— індивідуальна непереносимість досліджуваного лікарського засобу;
— виникнення в пацієнта під час дослідження тяжких і/або несподіваних побічних реакцій;
— значне погіршення загального стану в період дослідження;
— недотримання пацієнтом режиму прийому досліджуваних лікарських засобів;
— недотримання пацієнтом процедур, передбачених протоколом;
— небажання пацієнта брати участь у дослідженні.

Пацієнти, що передчасно вибули з дослідження, не включалися в аналіз ефективності, але включалися в аналіз переносимості.
Для обстеження пацієнтів використовувалися клінічні, інструментальні й лабораторні методи. Об’єктивне обстеження: опитування, огляд, пальпація, перкусія живота, аускультація серця й легенів. Облік кількості приступів стенокардії за добу й кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину здійснювався дослідником на підставі щоденника пацієнта. З цією метою під час 2-го візиту (рандомізація) кожному пацієнтові видавали щоденник, у якому він щодня протягом усього періоду дослідження відзначав кількість приступів стенокардії й прийнятих таблеток нітрогліцерину за добу. Записи в щоденнику перевірялися дослідником під час кожного візиту.
Вимірювання рівня артеріального тиску (АТ) проводили в положенні сидячи за допомогою ртутного сфігмоманометра, визначали середнє значення з 2 вимірів. Частоту серцевих скорочень (ЧСС) визначали між 1-м і 2-м вимірюваннями АТ. Стандартна електрокардіограма (ЕКГ) реєструвалася в спокої у 12 відведеннях у положенні лежачи.
Добове моніторування ЕКГ за Холтером за стандартною методикою проводили на апараті «EC-GO» (виробництва Meditech, Угорщина) з аналізом таких показників: кількість епізодів ішемії за добу, сумарна тривалість епізодів ішемії за добу.
Велоергометрію проводили за протоколом R. Bruce з поступовим збільшенням навантаження (новий ступінь навантаження встановлюється через 3 хв) на ергометрі Corival виробництва Lode BV, Нідерланди. Реєстрацію й подальший аналіз ЕКГ проводили на апараті Cardio PC Professional із програмою стрес-тест навантажень (виробник Innomed, Угорщина). Навантажувальний тест проводили в ранкові години натще, до прийому будь-яких лікарських засобів. Ураховували такі показники: АТ, ЧСС, поява ангінозних болів, ішемічні зміни показників ЕКГ (сегмента ST). Дані реєстрували протягом тестування, а також протягом 5–10 хв після його закінчення. Навантажувальний тест припиняли у випадку:

— виникнення приступу стенокардії (вираженість болю оцінювали в балах за D. Weiner: 1 бал — слабкий біль за грудиною, 2 бали — типовий біль середньої інтенсивності, 3 бали — біль, що вимагає прийому нітрогліцерину);
— появи змін сегмента ST (депресія сегмента ST на 1 мм і більше, елевація сегмента ST на 1 мм і більше);
— досягнення субмаксимальної вікової ЧСС;
— стабільного зниження АТ на 10 мм рт.ст. від вихідного рівня;
— появи загрозливих порушень ритму серця, атріовентрикулярної блокади 2-го або 3-го ступеня, брадіаритмій, блокад ніжок пучка Гіса;
— підвищення АТ понад 250/115 мм рт.ст.;
— симптомів з боку центральної нервової системи (атаксія, запаморочення);
— ознак недостатності периферичної перфузії (ціаноз, блідість, судороги, переміжна кульгавість);
— появи приступу ядухи або вираженої задишки, слабкості, болю в ногах.

Лабораторні дослідження за стандартними методиками проводили в клінічній і біохімічній лабораторії Інституту за такими параметрами: загальний клінічний аналіз крові (еритроцити, гемоглобін, лейкоцити, тромбоцити, ШОЕ), загальний аналіз сечі (рН, питома вага, білок, цукор, епітеліальні клітини, лейкоцити, еритроцити, циліндри, солі), біохімічний аналіз сироватки крові (активність аланінової і аспарагінової трансамінази, загальний білірубін, креатинін, глюкоза, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів високої й низької щільності, тригліцериди, Na+, K+).
Якщо пацієнти на етапі скринування (візит 1) не отримували раніше антиангінальну терапію, то їм призначали базову терапію ІХС, що включає бетаадреноблокатори, антиагреганти, статини й нітрогліцерин сублінгвально для купірування приступів стенокардії. Через 30 днів лікування пацієнти проходили обстеження (візит 2) і методом простої рандомізації розподілялися в основну або контрольну групи. Якщо пацієнти отримували антиангінальну терапію, то відразу після скринування (візит 1) і обстеження їх розподіляли в основну або контрольну групи.
Пацієнти основної групи на тлі базової терапії отримували досліджуваний препарат Тіотриазолін за схемою: по 4 мл 2,5% розчину для ін’єкцій 2 рази на добу внутрішньом’язово протягом 10 днів, потім перорально по 1 таблетці по 200 мг 3 рази на день протягом 20 днів, а пацієнти контрольної групи на тлі базової терапії отримували мельдоній (препарат Мілдронат) за схемою: по 5 мл 10% розчину для ін’єкцій 2 рази на добу внутрішньом’язово протягом 10 днів, потім перорально по 2 капсули по 250 мг 1 раз на добу протягом 20 днів. Сумарна тривалість лікування становила 30 днів.
Періодичність обстеження пацієнтів і реєстрація отриманих даних проводилися відповідно до схеми, наведеної в табл. 1.
Передбачене протоколом дослідження попереднє обстеження проводилося після підписання досліджуваним форми інформованої згоди.

Критерії оцінки ефективності

Первинний:
— збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні навантажувального ВЕМ-тесту за протоколом R. Bruce до закінчення курсу лікування.

Вторинні:
— збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 1 хвилину при проведенні навантажувального ВЕМ-тесту за протоколом R. Bruce до закінчення курсу лікування;
— збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 2 хвилини при проведенні навантажувального ВЕМ-тесту за протоколом R. Bruce до закінчення курсу лікування;
— зменшення кількості епізодів стенокардії за тиждень до закінчення курсу лікування;
— зменшення кількості епізодів стенокардії на 50 % за тиждень до закінчення курсу лікування;
— зменшення кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень до закінчення курсу лікування;
— зменшення кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину на 50 % до закінчення курсу лікування;
— зменшення кількості епізодів ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ за Холтером до закінчення курсу лікування;
— зменшення сумарної тривалості епізодів ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ за Холтером до закінчення курсу лікування;
— зменшення сумарної тривалості епізодів ішемії міокарда за даними добового моніторування ЕКГ за Холтером на 50 % до закінчення курсу лікування.

 Таблиця 1. Схема обстеження пацієнтів

Етапи дослідження СкринінгРандомізація в
групу лікування
Базова терапія+Тіотриазолін
 Точки реєстрації даних 30-день 0-йдень 10-йдень30-йдень
Візити12 34
Збір анамнезу й попередня оцінка відповідності пацієнта критеріям включення/виключенняХ      
Підписання письмової інформованої згоди Х Х Х

Підписання письмової інформованої згоди   Х 
Тест на вагітність
(для жінок репродуктивного віку)
 Х Х Х Х
 Реєстрація базової терапії  Х Х Х
 Видача досліджуваного лікарського засобу  Х  Х
 Реєстрація даних щоденника пацієнта  Х  Х 
 Клінічне обстеження:
— вимір ЧСС, АТ
— аускультація серця й легенів
— огляд шкіри й слизових
  Х  Х
 Інструментальне обстеження:
— ЕКГ у спокої
— ВЕМ-тест
— добове моніторування ЕКГ
  Х  Х
 Лабораторне обстеження:
— клінічний аналіз крові
— загальний аналіз сечі
— біохімічний аналіз крові
  Х  Х
 Реєстрація можливих побічних реакцій   Х Х
Оцінка ефективності й переносимості   Х Х

 

Переносимість лікарського засобу оцінювалася на підставі:

1. Об’єктивних даних, отриманих дослідником у ході проведення дослідження. Із цією метою під час візитів проводилося об’єктивне обстеження пацієнтів, що включає опитування, огляд, пальпацію, перкусію, аускультацію серця й легенів, вимірювання ЧСС, АТ.
2. Даних лабораторних досліджень.
3. Повідомлень пацієнта про виникнення побічних явищ/побічних реакцій.

Загальна переносимість лікарських засобів оцінювалася дослідником за категоріальною шкалою, наведеною в табл. 2.
Аналіз даних проводився за допомогою включених засобів статистичного аналізу електронних таблиць Microsoft Excel і пакета прикладних програм SPSS 13.1.
При аналізі застосовувалися методи описової статистики (для кількісних перемінних обчислювалися такі показники, як n, середнє арифметичне, медіана, стандартне відхилення, мінімум і максимум, а для категоріальних — частота й частка у відсотках), графічні методи, методи інтервального оцінювання (виконувалася побудова довірчих інтервалів для середніх арифметичних або медіан залежно від узгодження даних з нормальним законом розподілу), методи двофакторного дисперсійного аналізу з подальшим застосуванням аналізу контрастів. Критерій Манна — Уїтні або критерій Стьюдента для незалежних виборок (залежно від нормальності розподілу даних) застосовувався для оцінки значимості розбіжностей двох груп, критерій знакових рангів Вілкоксона або критерій Стьюдента для зв’язаних виборок застосовувався для порівняння значень показників до й після лікування. Для порівняння груп за кількісними показниками у випадку їхньої вихідної неоднорідності застосовувався коваріаційний аналіз із подальшим контрастним аналізом. Якщо залишки дисперсійного або коваріаційного аналізу не узгоджувались із нормальним законом розподілу, то вихідні дані перетворювалися на ранги й далі виконувався аналіз за відповідною моделлю ДА або КА в рангах [18, 19]. 
При виконанні порівнянь рівень значимості був прийнятий за 0,05. Для аналізу погодженості розподілу даних із нормальним законом розподілу застосовувався критерій Шапіро — Уїлка при рівні значимості 0,01.
Дослідження проводилося за спонсорської підтримки корпорації «Артеріум».

Результати

Клінічна характеристика груп

Усього в дослідження, як і заплановано, було включено 80 пацієнтів із діагнозом: ІХС, стабільна стенокардія напруження II–III ФК: 41 чоловік і 39 жінок. Дострокового вибування пацієнтів з дослідження не було. Через те, що вибулих пацієнтів не було, в аналіз ефективності й в аналіз переносимості були включені всі пацієнти (100 %).

 Таблиця 2. Шкала оцінки загальної переносимості препаратів

ОцінкаОпис
ДобраПри об’єктивному огляді в динаміці не виявляються які-небудь патологічні зміни або клінічно значимі відхилення, дані лабораторного обстеження достовірно не змінюються  й не виходять за межі норми, пацієнт не відзначає проявів побічних реакцій
ЗадовільнаПри об’єктивному огляді в динаміці виявляються незначні зміни, які мають минущий характер і не вимагають зміни схеми лікування й проведення додаткових медичних заходів, і/або дані лабораторного обстеження незначно відхиляються від меж норми, і/або спостерігаються незначні побічні реакції, що не заподіюють серйозних проблем пацієнтові й не потребують скасування лікарського засобу
НезадовільнаПри об’єктивному огляді в динаміці виявляються патологічні зміни, що вимагають скасування лікарського засобу й проведення додаткових медичних заходів, і/або дані лабораторного обстеження зазнають клінічно значимих негативних змін, що спричиняє необхідність додаткового обстеження, і/або має місце небажана побічна реакція, які робить значний негативний вплив на стан хворого, що вимагає відміни лікарського засобу й застосування додаткових медичних заходів

Таблиця 3. Демографічні й клінічні характеристики пацієнтів у групах (кількісні: M ± s; категоріальні: частота (%))

Показник, розмірністьОсновна групаКонтрольна групаР між групами
n=0n=40
Чоловіки, n (%)   
Жінки, n (%)   
Вік, роки   
ІМТ, кг/м2   
Середня тривалість ІХС, роки5,65 ± 1,103,11 ± 1,05< 0,001
Перенесений ІМ, n (%)   
ІХС, підтверджена  даними коронарографії, n (%)   
Операції коронарної реваскуляризації, n (%)   
Артеріальна гіпертензія, n (%)   
Прийом антиагрегантів, n (%)   
Прийом бета-адреноблокаторів, n (%)   
Прийом антагоністів  кальцію, n (%)   
Прийом інгібіторів АПФ, n (%)   
Прийом БРА, n (%)   
Прийом статинів, n (%)   
Прийом діуретиків, n (%)   

 

Основні демографічні характеристики пацієнтів у групах подані в табл. 3.

Як видно з табл. 3, пацієнти обох груп відпові дали критеріям включення в дослідження, а групи статистично й клінічно не різнилися за більшістю показників. Однак слід зазначити, що пацієнти в групі лікування Тіотриазоліном мали дещо більш тяжкі прояви захворювання, ніж ті, яких лікували мельдонієм: вони були достовірно старші майже на 4 роки, тривалість ІХС у них була на 2,5 року більше, спостерігалася тенденція до більшого числа ускладнень — 4 перенесених інфаркти міокарда, 1 процедура реваскуляризації. У той же час артеріальна гіпертензія в цій групі пацієнтів зустрічалася на 25 % рідше, чим і пояснюється менша частота прийому інгібіторів АПФ.

Антиангінальна ефективність терапії

За даними щоденників пацієнтів, обидва препарати мали достатню антиангінальну активність: на тлі терапії в обох групах статистично й клінічно значимо знижувалася частота приступів стенокардії, а також зменшувалася кількість прийнятих за тиждень таблеток нітрогліцерину. Динаміка числа приступів і прийнятих таблеток нітрогліцерину наведена на рис. 1, 2.
При порівняльній оцінці зазначеної динаміки (табл. 4) видно, що в основній групі число приступів і число прийнятих таблеток нітрогліцерину продовжували прогресивно зменшуватися починаючи з 2-го тижня, досягаючи максимуму наприкінці дослідження: –53 і –65 % відповідно. У той же час у контрольній групі максимальне зменшення як числа приступів, так і числа таблеток спостерігалося на 3-му тижні лікування й ефект трохи знижувався на 4-й тиждень. Зменшення кількості приступів стенокардії за тиждень в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною групою на етапі 2-го (р = 0,038) і 4-го тижня спостереження (р = 0,014). Зменшення числа прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною групою на 4-му тижні спостереження (р = 0,012).

Результати аналізу ефективності лікування за зниженням на 50 % кількості приступів стенокардії й кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень методами описової статистики (частота й частка у відсотках), а також порівняння груп за допомогою критерію хі-квадрат Пірсона з поправкою Йєтса подані в табл. 5. 

Як видно з табл. 5, у групі лікування Тіотриазоліном до кінця лікування на 30 % частіше (р = 0,013) спостерігалося зменшення на 50 % кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину порівняно з групою лікування мельдонієм. Ці дані подані на рис. 3. Статистично значимих розбіжностей щодо частоти зменшення на 50 % числа приступів стенокардії за тиждень між групами виявлено не було, хоча в основній групі частка пацієнтів, у яких відбулося зниження на 50 % числа приступів стенокардії за тиждень, була більшою, ніж у контрольній. При збільшенні розміру вибірки ці розбіжності могли б стати статистично значимими.

Оцінка ефективності лікування щодо переносимості фізичного навантаження
Динаміка тривалості виконання навантаження при ВЕМ і потужності виконаного навантаження наведена в табл. 6. Як видно з табл. 6, порівнювані групи початково різнилися як за тривалістю педалювання, так і за потужністю навантаження: стан пацієнтів основної групи був значно більш тяжким порівняно з хворими групи контролю. До кінця спостереження тривалість педалювання в основній групі достовірно збільшилася на 72 %, а потужність навантаження достовірно зросла на 44 %.

 

 

 

Таблиця 4. Результати оцінки відносної зміни кількості приступів стенокардії й кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень у групах на підставі середніх значень

ПоказникТижденьГрупи
ОсновнаКонтрольна
Кількість приступів стенокардії за тиждень,%2-й–32,81–0,00
3-й–25,00–19,30
4-й–53,13–17,54
Кількість прийнятих за тижденьтаблеток нітрогліцерину,%2-й–45,612,33
3-й–45,61–34,88
4-й–64,91–13,95

Таблиця 5. Частота зменшення на 50 % числа приступів стенокардії за тиждень і кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень у групах порівняння

ПоказникКатегоріяКатегоріяР міжгрупами
n%n%
Зменшення  числа приступів стенокардії за тижденьМенше ні жна 50%164024600,118
На 50% і більше24601640
Усього4010040100
Зменшення  кількості прийнятих за тиждень таблеток нітрогліцеринуМенше ніж на 50%1332.52562.50,013
На 50% і більше2767.51537.5
Усього4010040100

Таблиця 6. Динаміка показників  переносимості фізичного навантаження при ВЕМ у порівнюваних групах (M ± s)

 Показник Основна (n = 40)    Контрольна (n=40)
 Вихідний
показник
 Лікування Динаміка Вихідний
показник
 ЛікуванняДинаміка
 Тривалість фізичного навантаження, хв 5,83±3,17 10,08±5,40* 10,08 ± 5,40*4,25**10,55 ± 4,02 12,35 ± 4,23*1.80
Потужність виконаного навантаження, Вт  75,63±29,68 108,75± 29,72* 108,75 ± 29,72* 33,1298,75 ± 34,88 111,25 ± 33,94*12.50

Примітки: * — розбіжності є статистично значимими порівняно з вихідним станом при рівні р = 0,05
** — розбіжності між групами є статистично значимими при рівні р = 0,05.

Таблиця 7. Результати аналізу збільшення тривалості навантаження на 1 і 2 хвилини при проведенні ВЕМ-тесту

ПоказникКатегоріяОсновнагрупаКонтрольнагрупаЗначенняр
n%n%
Збільшення тривалості навантаження  на1 хви- линуМеншеніж1 хв123018450.248
На1 хвібільше28702255
Усього4010040100
Збільшення тривалості навантаження  на2 хви- линиМеншеніж2 хв143520500.258
На2 хвібільше26652050
Усього4010040100


У групі контролю обидва показники також достовірно зростали на 17 і 13 % відповідно. Внаслідок більшого зростання показників в
основній групі до кінця періоду спостереження досягнуті рівні як тривалості виконання навантаження, так і потужності в обох групах уже не відрізнялися.
Збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження в основній групі було статистично й клінічно значимо більшим (на 2,45 хв), ніж у контрольній групі (р = 0,031). Це доводить перевищуючу ефективність лікування в основній групі порівняно з контрольною за головною перемінною дослідження. Порівняльна характеристика збільшення тривалості  навантаження в групах подана на  рис.  4.  Ступінь  збільшення потужності виконуваного фізичного навантаження в основній групі не був статистично значимим порівняно з контрольною групою.  Однак тенденція, яка спостерігалася, свідчить про те, що, можливо, при зростанні розміру вибірки це збільшення  може стати значимим.
Оскільки  в даному дослідженні  початково  ми визначили як важливі показники збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при  ВЕМтесті  на  1 хвилину й більше, а також  на  2 хвилини й більше, то проаналізували ступінь  зміни  даних параметрів у порівнюваних  групах. Результати аналізу даних показників методами описової статистики (частота й частка у відсотках), а також порівняння груп за допомогою критерію хі-квадрат Пірсона з поправкою Йєтса наведені в табл. 7
Як видно з табл. 7, частка пацієнтів,  у яких відбулося  збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 1 і 2 хвилини при  ВЕМ-тесті, більша в основній групі порівняно з контрольною. Однак у цьому дослідженні такі розбіжності були статистично недостовірними, ймовірно, через недостатній розмір вибірки.

Оцінка ефективності лікування за  даними холтерівського моніторування ЕКГ

Динаміка  вивчених  параметрів  добового  моніторування  ЕКГ  у порівнюваних  групах хворих подана в табл. 8.
Слід зазначити, що через значне відхилення розподілу аналізованих даних від нормального, ґрунтуючись на середніх значеннях, ми можемо лише констатувати деякі  тенденції, які свідчать  на користь зменшення  значень показників  добового моніторування ЕКГ  у групах. Як видно  з табл. 8, в основній групі  спостерігалося  статистично  значиме  знижен- ня як загальної  кількості епізодів ішемії за добу (на 69  %),  такі  сумарної тривалості епізодів ішемії   (на 21 %). У групі контролю  динаміка  зазначених показ- ників  також  була позитивною, однак  статистично не- значущою.

 Таблиця 8. Динаміка показників  холтерівського моніторування в порівнюваних групах (M ± s)

ПоказникОсновна групаКонтрольна група
Вихідний показникНа тлі лікуванняДинамікаВихідний показникНа тлі лікуванняДинаміка
Загальна кількість епізодів ішемії міокарда за добу 10,95 ± 29,37  3,42±5,94* –7,53 3,75±9,63 2,48±3,63 –1,28
Сумарна тривалість епізодів ішемії за добу, хв 109,70±143,57109,70±143,57–23,5386,18±215,01*  –23,53 –21,40

Оскільки у вихідному стані виявлені статистично значимі розбіжності між групами за аналізованими показниками добового моніторування ЕКГ, для порівняння груп щодо зміни даних показників було застосовано коваріаційний аналіз на підставі моделі: залежна перемінна — різниця (кінець лікування — початок лікування) відповідних показників, фактор «група» — фіксований (рівні: «основна» і «контрольна»), коваріата — значення аналізованого показника до лікування. Перевірка нормальності залишків коваріаційного аналізу була виконана за допомогою критерію Шапіро — Уїлка. З метою оцінки величини ефекту був виконаний контрастний аналіз (табл. 9).
Як видно з табл. 9, на підставі даних контрастного аналізу можна констатувати, що виявлено статистично значимі розбіжності між групами щодо зміни показників моніторування ЕКГ (різниці кінець — початок лікування) для загальної кількості епізодів ішемії міокарда за добу й сумарної тривалості епізодів ішемії міокарда за добу (р = 0,001 і р = 0,003 відповідно). Дані розбіжості свідчать на користь більшої ефективності лікування в основній групі (Тіотриазолін) порівняно з контрольною групою (мельдоній).

Аналіз переносимості й безпеки лікування

Протягом дослідження нами не було відзначено побічних ефектів жодного з препаратів, таким чином, не була потрібна корекція дози або скасування препарату.
За період спостереження нами не було виявлено статистично значимих змін вивчених параметрів клінічного аналізу крові в обох групах, що свідчить про відсутність впливу досліджених лікарських засобів, застосованих за зазначеними у протоколі схемами, на ці показники (еритроцити, гемоглобін, лейкоцити, тромбоцити й ШОЕ). Також за період дослідження нами не було виявлено статистично значимої зміни параметрів біохімічного аналізу сироватки крові в основній групі, що свідчить про відсутність впливу терапії, яка включає Тіотриазолін, на показники біохімічного аналізу крові (аланінова й аспарагінова трансаміназа, загальний білірубін, креатинін, глюкоза, загальний холестерин, холестерин ліпопротеїдів низької й високої щільності, тригліцериди, Na+ і K+).
Для деяких показників біохімічного аналізу крові в контрольній групі була виявлена статистично значима зміна АЛТ (з 27 до 35 мкмоль/л/год), АСТ (з 25 до 32 мкмоль/л/год) і глюкози (з 5,13 до 5,70 ммоль/л). Однак ця зміна була клінічно незначима й перебувала в межах нормальних значень. За іншими параметрами біохімічного аналізу крові (загальний білірубін, креатинін, загальний холестерин, холестерин   ліпопротеїдів   низької   й  високої   щільності,  тригліцериди, Na+  і K+) статистично  значимих розбіжностей виявлено не було.

 Таблиця 9. Результати контрастного аналізу з метою порівняння груп щодо зміни показників  добового моніторування ЕКГ (для рангів)

Залежна переміннаПорівнювані рівні фактора «група»Контрастна різницяГіпотетичне значенняРізниця (отримане — гіпотетичне)Станд. помилкаЗначення р
 Ранги для показника «загальна кількість епізодів ішемії міокарда за добу (кінець — поча- ток лікування)» Основна проти контрольної -16,203 0-14,203  4,476 0,001*
 Ранги для показника «сумарна тривалість епізодів ішемії за добу (кінець — початок лікування)» Основна проти контрольної -14,339 0 14,339 4,663 0,003*

Примітка: * — розбіжності між групами статистично значимі при рівні p = 0,05.

Обговорення

За нормальних умов існує баланс між потребою міокарда в кисні й можливістю її задовольнити. Фізичне або емоційне навантаження, що приводить до зростання частоти серцевих скорочень і артеріального тиску, викликає збільшення споживання міокардом кисню, що, у свою чергу, у здорових супроводжується зростанням його доставки шляхом збільшення коронарного кровотоку. При атеросклеротичному ураженні коронарних артерій можливість збільшення коронарного кровотоку, адекватного зростаючій потребі міокарда в ньому, обмежена; виникаюча при цьому невідповідність доставки кисню й енергетичних запитів серцевого м’яза лежить в основі патогенезу ІХС. Сучасні стандарти лікування пацієнтів з ІХС в основному орієнтовані на використання засобів нейрогуморальної модуляції (бета-адреноблокатори, інгібітори АПФ), гемодинамічної підтримки (нітрати, антагоністи кальцію) й інших засобів, що поліпшують прогноз у пацієнтів (статини, антитромбоцитарні засоби) [2, 10, 15, 16]. Однак за умов, коли базисні засоби терапії вже реалізували свій потенціал і/або є клінічні обмеження для їхнього застосування (гіпотензія, брадикардія), істотну допомогу в підтримці життєздатності ішемізованого органа можуть надати метаболічні засоби, які підвищують ефективність використання кисню, що переключають метаболізм на більш економні шляхи, що захищають тканини від наслідків оксидативного стресу при реперфузії. Метаболічно активні агенти справляють антиішемічний ефект за рахунок впливу на обмінні процеси в міокарді [2, 10, 11, 14]. Механізм дії таких лікарських засобів безпосередньо пов’язаний з енергозабезпеченням міокарда.
Клінічні дослідження мельдонію були переважно присвячені оцінці його протиішемічної дії при стабільній стенокардії й гострому інфаркті міокарда. У більшості хворих, які отримували препарат у добовій дозі від 0,5 до 1,0 г протягом 1–3 тижнів, спостерігалося як зменшення числа приступів стенокардії за добу, так і зростання толерантності до фізичного навантаження, що виражалося в збільшенні загальної тривалості велоергометричної проби до розвитку приступу ангінозних болів, досягненні більш високого рівня потужності навантаження й зростанні величини анаеробного порога [5, 6, 9]. Отримані в цьому дослідженні результати ефективності мельдонію підтверджують згадані дані літератури.
Крім того, отримані нами в дослідженні дані про виражений антиішемічний ефект Тіотриазоліну узгоджуються з наявними даними літератури [1, 3, 13]. Так, за даними В.А. Візира зі співавт. (2010), отриманими у багатоцентровому рандомізованому дослідженні, застосування Тіотриазоліну у хворих зі стабільною стенокардією напруження II–III ФК зменшувало кількість епізодів ішемії за добу на 53,9 %, загальну тривалість епізодів ішемії за добу — на 44 %, що достовірно більше порівняно з аналогічними показниками в пацієнтів, які приймали плацебо на тлі базисної терапії [4].
За даними Г.В. Дзяка зі співавторами (2010), застосування Тіотриазоліну протягом 30 днів на тлі базисної терапії в пацієнтів з ІХС і стабільною стенокардією II–III ФК приводило до статистично достовірного зменшення кількості типових приступів стенокардії й кількості таблеток нітрогліцерину, що приймали пацієнти за тиждень, порівняно з початковими даними [7]. Зменшення кількості приступів стенокардії й кількості таблеток нітрогліцерину, які приймали хворі за тиждень, на заключному візиті порівняно з вихідним станом було достовірно вищим в групі, яка отримувала Тіотриазолін, порівняно з групою, яка отримувала плацебо. Крім цього, застосування Тіотриазоліну приводило до статистично достовірного збільшення тривалості виконуваного навантаження до появи депресії сегмента ST на 1 мм або ангінального болю при проведенні тредміл-тесту порівняно з вихідними даними. Збільшення тривалості виконуваного навантаження до появи депресії сегмента ST на 1 мм або ангінального болю в групі пацієнтів, які отримували Тіотриазолін, було статистично достовірно вищим, ніж у групі пацієнтів, які отримували плацебо. Так, середня тривалість виконуваного навантаження до появи депресії сегмента ST на 1 мм або ангінального болю в групі Тіотриазоліну збільшилася в середньому на 1,9 хв (на 27,5 % порівняно з вихідним станом), у той час як у контрольній групі — на 0,8 хв (на 17,5 % порівняно з вихідним станом).
Відмінністю цього дослідження від згаданих вище є те, що групою контролю була група пацієнтів, які приймали не плацебо, а інший активний метаболічний препарат: отримані дані прямо порівнювалися з ефективністю мельдонію. При такому прямому порівнянні показано, що частота приступів стенокардії, число й тривалість приступів ішемії при добовому моніторуванні ЕКГ при терапії Тіотриазоліном зменшувалися, а переносимість навантаження при ВЕМ зростала більшою мірою, ніж при застосуванні іншого активного метаболічного лікування.
Обмеження цього дослідження:
1. У групу Тіотриазоліну були включені пацієнти з ІХС із більш тяжким станом, що, можливо, визначило набагато більшу антиішемічну ефективність препарату порівняно з групою контролю.
2. Дослідження виконувалося в одному центрі, внаслідок чого доказовість його трохи нижча порівняно з багатоцентровими дослідженнями.
Таким чином, у нашому дослідженні досягнуто первинну кінцеву точку: показано більш виражене збільшення тривалості виконання фізичного навантаження при ВЕМ на 2,45 хв при лікуванні Тіотриазоліном порівняно з мельдонієм за зазначеними у протоколі схемами.
За вторинними кінцевими точками показано, що частка пацієнтів, у яких відбулося збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження на 1 і на 2 хвилини при ВЕМ-тесті, у групах статистично не відрізнялася, ймовірно, через недостатній розмір вибірки. При цьому зниження кількості приступів стенокардії за тиждень в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною на етапі 2-го і 4-го тижня лікування, а зниження кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною групою на 4-му тижні лікування. У групі терапії Тіотриазоліном до кінця спостереження на 30 % частіше відзначалося зменшення на 50 % кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину порівняно з групою лікування мельдонієм. Достовірних розбіжностей щодо частоти зниження на 50 % числа приступів стенокардії за тиждень між групами не спостерігалося. Крім того, в основній групі спостерігалося достовірне зниження як загальної кількості епізодів ішемії за добу (на 69 %), так і сумарної тривалості епізодів ішемії (на 21 %). У групі контролю динаміка зазначених показників також була позитивною, однак недостовірною.

Висновки

1. У результаті дослідження була доведена перевищуюча ефективність терапії, що включає Тіотриазолін, порівняно з терапією, що включає мельдоній, за визначеними вищезазначеним протоколом схемами у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження ІІ–ІІІ ФК щодо збільшення тривалості виконуваного фізичного навантаження при проведенні навантажувального ВЕМ-тесту за протоколом R. Bruce. Так, зростання тривалості навантаження в основній групі було достовірно більшим на 2,45 хв (р = 0,031), ніж у контрольній групі.

2. Виявлено статистично високодостовірне (р < 0,001) зниження показників добового моніторування ЕКГ за Холтером (загальна кількість епізодів ішемії міокарда за добу й сумарна тривалість епізодів ішемії міокарда за добу) в основній групі (Тіотриазолін), у той час як зміна даних показників у контрольній групі (мельдоній) була статистично незначущою.

3. Виявлені статистично достовірні розбіжності між групами щодо зміни за період лікування показників добового моніторування ЕКГ за Холтером для загальної кількості епізодів ішемії міокарда за добу й сумарної тривалості епізодів ішемії міокарда за добу на користь терапії Тіотриазоліном (р = 0,001 і р = 0,003).

4. В основній групі (Тіотриазолін) було виявлено статистично значиме зменшення кількості приступів стенокардії за тиждень і кількості прийнятих за тиждень таблеток нітрогліцерину через 2, 3 і 4 тижні лікування порівняно з даними за 1-й тиждень, що свідчить про ефективний вплив застосовуваної терапії, що включає Тіотриазолін, на дані показники.

5. У контрольній групі (мельдоній) виявлено статистично значиме зниження кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за 3-й тиждень порівняно з 1-м тижнем. Зміна кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину за 2-й і 4-й тижні порівняно з 1-м тижнем статистично незначима. Також статистично незначима зміна кількості приступів стенокардії за 2, 3 і 4-й тиждень порівняно з 1-м тижнем. Усе це свідчить про недостатньо ефективний вплив терапії, що включає мельдоній, на аналізовані показники.

6. Зниження кількості приступів стенокардії за тиждень в основній групі (Тіотриазолін) було достовірно більшим порівняно з контрольною (мельдоній) на етапі 2-го тижня (р = 0,038) і 4-го тижня терапії (р = 0,014).

7. Зниження числа таблеток нітрогліцерину, прийнятих за тиждень, в основній групі (Тіотриазолін) було статистично значимо більшим порівняно з контрольною (мельдоній) на 4-му тижні лікування (р = 0,012).

8. Частка пацієнтів, у яких зменшилася кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину за тиждень, в основній групі (Тіотриазолін) статистично значимо вища (р = 0,013), ніж у контрольній групі (мельдоній). Так, в основній групі частка таких пацієнтів становила 67,5 % (95% ДІ: 52,02–79,92 %), а в контрольній — 37,5 % (95% ДІ: 24,22–52,97 %)

9. Досліджувані препарати не справляли негативного впливу на зміну вітальних показників (ЧСС і АТ), а також на зміну лабораторних показників загального аналізу крові, біохімічного аналізу крові й аналізу сечі. Побічних реакцій при проведенні даного дослідження зареєстровано не було.

Список літератури

1. Альмухамбетова Р.К., Даулетбакова М.И., Жангелова Ш.Б. Эффективность цитопротективной терапии при ишемической болезни сердца // Запорожский медицинский журнал. — 2010. — № 5. — С. 10-11.
2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных стабильной стенокардией // Consilium medicum. — 2005. — Т. 7, № 5. — С. 368-375.
3. Беленічев І.Ф., Мазур І.А., Волошин М.А. та ін. Механізм енерготропної та антиоксидантної дії тіотриазоліну // Клиническая фармакология. — 2008 . — № 13–14 . — C. 10-12.
4. Визир В.А., Волошина И.Н., Демиденко А.В., Садомов А.С., Заика И.В. Антиишемическая эффективность тиотриазолина у пациентов с ишемической болезнью сердца: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования // Запорожский медицинский журнал. — 2010. — № 5. — С. 14-18.
5. Дзерве В. Новые возможности в лечении пациентов с заболеваниями периферических артерий: результаты исследования MI&CI // Ліки України. — 2010. — № 8. — С. 99-101.
6. Дзерве В.Я., Поздняков Ю.М. Динамика толерантности к физической нагрузке у пациентов с ишемической болезнью сердца и периферической болезнью артерий на фоне длительной терапии Милдронатом // Российский кардиологический журнал. — 2011. — № 1. — С. 49-55.
7. Дзяк Г.В. Ефективність та переносимість тіотриазоліну у хворих на ІХС // Сіренко Ю.М. Артеріальна гіпертензія та супутня патологія. — Донецьк: Видавець Заславський О.Ю., 2010. — С. 290-295.
8. Карпов Р.С., Кошельская О.А., Врублевский А.В. и др. Клиническая эффективность и безопасность Милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. — 2000. — № 6. — С. 69-74.
9. Кузнецова А.В., Тепляков А.Т. Оценка влияния кардионата на эффективность антиангинальной терапии и функциональное состояние миокарда у больных ИБС в сочетании с артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2 типа // Фарматека. — 2007. — № 3. — С. 81-84.
10. Медикаментозне лікування стабільної стенокардії. Методичні рекомендації Робочої групи з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС Асоціації кардіологів України. — Київ, 2008. — 64 с.
11. Мойбенко А.А., Досенко В.Е., Пархоменко А.Н. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца. — К.: Наукова думка, 2008. — 514 с.
12. Недошивин А.О., Петрова Н.Н., Кутузова А.Э., Перепеч Н.Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения Милдронатом // Тер. архив. — 1999. — № 8. — С. 10-12.
13. Новак А.А., Дейнега В.Г., Шапран Н.Ф. Применение тиотриазолина при восстановительном лечении в санатории больных ишемической болезнью сердца // Запорожский медицинский журнал. — 2010. — № 5. — С. 60-62.
14. Серкова В.К. Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль парциальных ингибиторов окисления жирных кислот // Рациональная фармакотерапия. — 2008. — № 1. — С. 26-29.
15. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third join task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice / G. De Backer, E. Ambrosioni, K. Borch-Johnsen et al. // Europ. Heart J. — 2003. — Vol. 24. — P. 1601-1610.
16. Fox K., Garcia A., Ardissino et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: full text The Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // European Heart Journal. — 2006. — V. 27. — P. 1341-1381.
17. Liepinsh E., Vilskersts R., Loca D. et al. Mildronate, an Inhibitor of Carnitine Biosynthesis, Induces an Increase in Gamma-Butyrobetaine Contents and Cardioprotection in Isolated Rat Heart Infarction // J. Cardiovascular Pharmacology. — 2006. — 48. — Р. 314-319.
18. Conover W.J., Iman R.L. Rank transformations as a bridge between parametric and nonparametric statistics // American Statistician. — 1981. — 35. — 124-129.
19. Conover W.J., Iman R.L. Analysis of covariance using the rank transformation // Biometrics. — 1982. — 38. — 715-724

Резюме. Метою дослідження стала оцінка ефективності та переносимості лікарського засобу Тіотриазолін, розчин для ін'єкцій виробництва АТ «Галичфарм» та таблетки виробництва ВАТ «Київмедпрепарат» , у порівнянні з лікарським засобом мельдоній (Мілдронат), розчин для ін'єкцій і капсули виробництва АТ «Гріндекс», у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження II - III ФК. Матеріал і методи. У дослідження було включено 80 пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження II - III ФК, які отримували базову терапію. 40 з них (основна група) був призначений Тіотриазолін, розчин для ін'єкцій і таблетки, і ще 40 пацієнтів (група контролю) отримували мельдоній (Мілдронат), розчин для ін'єкцій та капсули. Розподіл пацієнтів за групами здійснювалося на підставі методу простої рандомізації. Облік кількості нападів стенокардії на добу і прийнятих таблеток нітрогліцерину проводився на підставі щоденника пацієнта. Добове моніторування ЕКГ за Холтером проводили з аналізом кількості епізодів ішемії та сумарної тривалості епізодів ішемії за добу. Велоергометрію (ВЕМ) проводили за протоколом R. Bruce з поступовим зростанням навантаження. Термін спостереження склав 30 днів. Первинний критерій оцінки ефективності - збільшення тривалості виконуваної фізичного навантаження при проведенні ВЕМ .

Результати. У цьому дослідженні досягнута первинна кінцева точка: показано більш виражене збільшення тривалості виконання фізичного навантаження при ВЕМ на 2,45 хв при лікуванні Тіотриазолін в порівнянні з мельдоніем. За вторинним кінцевим точкам показано, що частка пацієнтів, у яких відбулося збільшення тривалості виконуваної фізичного навантаження на 1 і 2 хвилини при ВЕМ - тесті, в групах статистично не розрізнялася, ймовірно, через недостатнє розміру вибірки. При цьому зниження кількості нападів стенокардії за тиждень в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною групою на етапі 2- й і 4 -го тижня лікування, а зменшення кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину в основній групі було статистично значимо більшим порівняно з контрольною на 4-й тиждень лікування. У групі терапії Тіотриазолін до кінця спостереження на 30 % частіше спостерігалося зменшення на 50 % кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину в порівнянні з групою лікування мельдоніем . Достовірних відмінностей за частотою зниження на 50 % числа нападів стенокардії за тиждень між групами не спостерігалося. Крім того , в основній групі відзначалося достовірне зниження як загальної кількості епізодів ішемії за добу (на 69 %) так і сумарної тривалості епізодів ішемії ( на 21%). У групі контролю динаміка зазначених показників також була позитивною, однак недостовірною. Досліджувані препарати не чинили негативного впливу на зміну параметрів гемодинаміки , а також на зміну лабораторних показників загального аналізу крові, біохімічного аналізу крові та аналізу сечі. Побічних реакцій при проведенні даного дослідження зареєстровано не було.

Висновок. У результаті дослідження була доведена велика ефективність терапії, що включає Тіотриазолін, в порівнянні з терапією, що включає мельдоній, у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруження ІІ -ІІІ ФК.