Метаболическая терапия



Василий Захарович НЕТЯЖЕНКО, главный редактор, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1 Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, заслуженный деятель науки и техники Украины


Т.И. Мальчевский, Г.И. МИШАНИЧ,
Т.Д. Залевский, А.Г. МАШКЕВИЧ
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев

Резюме. Положительное влияние метаболической терапии в комплексном лечении больных с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения II-III ФК» проявлялось достоверным улучшением показателей качества жизни больных, увеличением толерантности к физической нагрузке.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения, метаболическая терапия, Тиотриазолин, профилактика ишемической болезни сердца, лечение ишемической болезни сердца.

Лечение ИБС длительное время продолжалось посредством повышения кардиогемодинамики. Традиционное лечение ориентировано либо на повышение уровня получения кислорода кардиомиоцитом, либо на уменьшение потребности миокарда в кислороде. Лекарственные средства, которые корректируют гемодинамические показатели за счет своего патогенетического воздействия на организм, не эффективны в комплексном лечении ишемической болезни сердца, но могут применяться только для снятия приступов стенокардии.

Необходимо было создать эффективный кардиопротектор, который бы работал на предотвращение необратимых процессов в миокарде, таких как нарушение метаболизма в клетках, функций мембран кардиомиоцитов, ионного гомеостаза. Создание и внедрение в практическое использование такого лекарственного средства – это работа, которой занимался весь фармакологический мир на протяжении последних нескольких десятилетий. Сегодня эффективное лечение ишемической болезни сердца, сердечно-сосудистых патологий и профилактика ИБС невозможны без применения метаболической терапии.

Возникновение метаболического подхода в лечении ИБС традиционно связывают с глюкозоинсулино-калиевой смесью (ГИК), которую в 1962 году D. Sodi-Pallaris и соавт. впервые применили в нерандомизированном исследовании и показали, что ГИК положительно влияет на динамику ЭКГ при остром инфаркте миокарда, улучшает раннюю выживаемость. В последующих исследованиях было продемонстрировано, что ГИК, как и никотиновая кислота, снижает высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) адипозоцитами, а это, в свою очередь, способствует снижению концентрации СЖК в зоне ишемизированного миокарда. Полученные данные позволили сделать вывод о том, что, блокируя окисление СЖК, можно достичь значительной активации окисления глюкозы. Именно такой фармакологический подход получил наибольшее распространение в метаболической терапии ИБС и стабильной стенокардии напряжения. Вот почему оптимальным эффектом метаболической терапии считают улучшение эффективности поглощения кислорода миокардом в условиях ишемии [7, 14, 16, 18].

Арсенал медикаментозных средств с признанным метаболическим действием из года в год пополняется. В кардиологической практике широко применяются препараты с метаболическим действием, среди которых признаны такие, как триметазидин, ранолазин, Тиотриазолин, L-карнитин, милдронат, мексикор, кверцетин, предуктал, кардонат, а в неврологической — актовегин, мексидол, ноотропил, инстенон, Тиоцетам, с присущей им наибольшей тропностью к миокарду или нервной ткани. Большинство средств прошли сравнительные исследования и подтвердили свою клиническую эффективность. Положительными свойствами метаболических средств являются полное отсутствие нежелательных гемодинамических влияний, хорошая переносимость пациентами всех возрастных групп, направленность влияния на глубинные метаболические механизмы развития ишемии и кардиоцитопротекции. Рациональное образование и использование энергии является ключевым моментом в развитии кардиальной патологии, а средства метаболической направленности повышают стойкость тканей к гипоксии и последствиям реперфузии. В последнее время метаболическая терапия стала одним из направлений в лечении коронарогенной сердечной недостаточности [5, 6].

Неопровержимые доводы фармакологической защиты миокарда при синдроме ишемии-реперфузии нашли свое отображение в рекомендациях Европейского общества кардиологов — ЕОК (2006) относительно назначения метаболической терапии больным со стабильной стенокардией. В частности, ЕОК рекомендовало для уменьшения выраженности симптомов и проявлений ишемии применять по возможности метаболические средства (триметазидин, ранолазин) (класс ІІв) как дополнительную терапию или при непереносимости основной терапии.

Ишемические и реперфузионные синдромы как частые спутники ишемической болезни сердца при атеросклеротическом поражении сосудов и собственно ишемия миокарда характеризуются недостаточным обеспечением тканей кислородом, истощением запасов АТФ и креатинфосфата в кардиомиоците; переключением гликолиза с аэробного на анаэробный путь, усилением внутриклеточного ацидоза, дисфункцией ионных насосных каналов, повышением уровней натрия, кальция, снижением уровней калия в цитоплазме кардиомиоцитов. Разбалансированность окислительно-восстановительных процессов в митохондриях приводит к неограниченному образованию свободных радикалов и других агрессивных факторов, которые не только повреждают клеточную мембрану кардиомиоцита, но и инициируют апоптоз [7, 14, 15, 17, 18]. Нарушение процессов микроциркуляции, активация системы фагоцитирующих мононуклеаров, Т-лимфоцитов и лейкоцитов со структурным поражением левого желудочка — вот неполный перечень многогранности ишемических проявлений.

С учетом разносторонности патогенетических механизмов формирования, прогрессирования ишемической болезни сердца как наиболее распространенного заболевания и разнообразных механизмов защиты миокарда классификация медикаментозных средств с кардиопротекторными свойствами является несколько условной. Так, среди двух широко используемых групп препаратов с кардиопротекторным эффектом выделяют препараты прямого действия, которые непосредственно уменьшают выраженность влияния патогенных факторов на кардиомиоцит, и непрямого действия, которые уменьшают нагрузку на сердечную мышцу. Эффект прямых кардиопротекторов обусловлен местным влиянием на метаболизм непосредственно в кардиомиоцитах, стабилизацией клеточных мембран, расширением коронарных сосудов и центральным влиянием на активность нервных центров, которые регулируют сосудистый тонус [7]. К кардиопротекторам с прямым действием относится и Тиотриазолин — отечественный препарат, который является классическим антиоксидантом. Влияя на энергетические процессы миокарда, он уменьшает потребность миокарда в кислороде. Кроме того, он стабилизирует мембрану кардиомиоцитов, обладает антиаритмическим эффектом, имеет выраженную анаболическую способность.

В условиях гипоперфузии миокарда Тиотриазолин эффективно устраняет дисбаланс в системе адениновых нуклеотидов АТФ — АДФ — АМФ, предотвращает быстрое истощение энергетических ресурсов клеток и переход их метаболизма на энергетически менее выгодный анаэробный путь окисления глюкозы.

Пониженный уровень креатинфосфокиназы при лечении больных со стабильной стенокардией отображает его положительное влияние на энергетический обмен и стабилизацию мембран кардиомиоцитов. В условиях тканевой гипоксии Тиотриазолин способен снижать уровень молочной кислоты в цикле Кребса, а также повышать содержание пировиноградной и яблочной кислот.

Экспериментально установлена способность Тиотриазолина уменьшать на 42 % зону ишемии и некроза миокарда, что статистически достоверно было выше, чем при применении карнитина хлорида как признанного антиоксиданта, и это положительно влияло на показатели ишемического повреждения миокарда.

Кардиопротекторный эффект Тиотриазолина реализовался путем влияния на ишемические изменения биоэнергетического обмена в миокарде, что сопровождалось ростом уровня эндогенного гликогена и уменьшением уровня свободных жирных кислот, что было воспроизведено на животных моделях.

В последнее время показано, что антиангинозное действие свойственно метаболическим препаратам — триметазидину, ранолазину, L-карнитину и отечественному препарату Тиотриазолин.

Многочисленные работы посвящены изучению препарата Тиотриазолин у больных со стабильной стенокардией. Анализ исследований показал, что препарат включали в комплекс метаболической терапии в лечении больных со стабильной стенокардией I–IV ФК и с выраженными ЭКГ-признаками ишемии, постинфарктным кардиосклерозом у лиц преклонного возраста. Если триметазидин существенно не влиял на показатели кардиогемодинамики, статистически достоверно не изменял уровень систолического АД и частоту сердечных сокращений, то при лечении Тиотриазолином больных с постинфарктным кардиосклерозом было установлено улучшение как систолической, так и диастолической функции левого желудочка [10, 11, 13, 15]. Установлено, что комплексная терапия больных с постинфарктной стенокардией при использовании нитросорбида, фенигидина и Тиотриазолина положительно влияет на внутрисердечную гемодинамику не только благодаря снижению преднагрузки (нитросорбид), постнагрузки (фенигидин), но и путем повышения инотропной функции сердца посредством кардиопротекторного действия Тиотриазолина как средства метаболической коррекции ишемизированного миокарда.

В работах, посвященных применению Тиотриазолина у больных с ИБС независимо от функционального класса стенокардии в сочетании с гипертонической болезнью, показано благоприятное влияние препарата на течение заболевания. Отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома и восстановление сердечного ритма у этой группы больных. У больных со стенокардией уменьшалось количество ангинозных приступов, увеличивалась толерантность к физическим нагрузкам и уменьшалась гиперлипидемия [7, 9, 12].

Интересным для нас оказалась экстраполяция механизма действия Тиотриазолина относительно других кардиопротекторов. Одним из таких препаратов считается триметазидин, который рассматривается как эталонный кардиопротектор, внесенный ЕОК в рекомендации по лечению стабильной стенокардии (2006). Известно, что Тиотриазолин в условиях гипоксии уменьшает зону некроза и степень деструктивных изменений в миокарде. Тиотриазолин, как и триметазидин, является препаратом метаболического действия: оба препарата нормализуют нарушение энергетического обмена.

Благодаря уникальной структуре молекулы Тиотриазолин имеет свойства как прямого, так и непрямого кардиопротектора, то есть действует непосредственно как метаболический препарат, нормализуя энергетические процессы в кардиомиоците, и опосредованно: обладает антиагрегантным и метаболическим эффектом, снижая тем самым нагрузку на миокард [19].

Несмотря на большой арсенал медикаментозных средств в лечении стенокардии, широкомасштабными исследованиями (TRIMPOL II, 2000; TRIKET, 2000) установлено, что 66 % больных со стенокардией оценивают качество своей жизни как неудовлетворительное, плохое, и лишь 17 % больных не ощущают ангинозных болей. В связи с этим определение и оценка качества жизни у больных с ИБС также стали предметом нашего исследования.

Цель и задачи исследования: основной целью данного исследования была оценка эффективности и переносимости препарата Тиотриазолин в таблетках производства фармацевтической корпорации «Артериум» по сравнению с препаратом триметазидин у пациентов с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК». Клиническое исследование проводилось как открытое и выполнялось согласно требованиям, которые предъявляются Государственным фармакологическим центром МЗ Украины ко II фазе клинических испытаний.

Материалы и методика исследования

В исследование были включены 90 больных — 56 мужчин и 34 женщины в возрасте 40–70 лет (средний возраст — 63,1 ± 2,0 года) с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК». Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинического и лабораторного обследований, соответствующих изменений на ЭКГ, ЭхоКГ, тредмил-теста. Обследуемые пациенты были разделены методом случайного распределения на 2 группы: в 1-й группе больным назначалась базисная терапия + Тиотриазолин 600 мг в сутки в течение 30 дней, во 2-й группе пациентам дополнительно к базисной терапии назначался триметазидин 60 мг в сутки в течение 30 дней. Продолжительность лечения — 5 недель, продолжительность наблюдения — 6 недель. Все пациенты находились на стационарном лечении в кардиологическом отделении Железнодорожной больницы № 2 ст. Киев.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, определялись биохимические показатели: активность трансаминаз и МВ-фракции КФК, уровни билирубина, липидов, креатинина, общего холестерина, триглицеридов, глюкозы крови, калия, натрия и С-реактивного белка. Учитывались особенности течения основного заболевания, включая оценку болевого синдрома и частоту возникновения нарушений сердечного ритма.

Оценивались основные показатели ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ, а именно продолжительность интервалов PQ, QRS и QT, при отсутствии противопоказаний проводился тредмил-тест.

Статистическая обработка результатов проводилась с использованием пакета программ Excel (данные приведены в виде М ± m). Достоверность расхождений показателей оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента.

Критерии эффективности оценивались на основании уменьшения числа эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда по данным суточного мониторирования ЭКГ, увеличения толерантности к физической нагрузке по данным тредмил-теста, нормализации лабораторных показателей.

Показатели эффективности метаболической терапии:
— увеличение продолжительности выполняемой нагрузки при проведении тредмил-теста до появления депрессии сегмента  ST≥1 мм до окончания курса лечения;
— уменьшение частоты и выраженности ангинозных приступов;
— увеличение толерантности к физическим нагрузкам;
— уменьшение количества эпизодов ишемии и количества приемов нитроглицерина за неделю до окончания курса лечения;
— уменьшение количества эпизодов ишемии и суммарной продолжительности эпизодов ишемии за сутки по данными суточного мониторирования ЭКГ;
— ограничение и уменьшение зоны некроза;
— уменьшение частоты аритмий;
— снижение функционального класса сердечной недостаточности;
— увеличение выживаемости больных.

Результаты исследований и их обсуждение

Клиническое исследование показало, что Тиотриазолин улучшал функцию левого желудочка, что является важной детерминантой повышения качества жизни и улучшения ближайшего и отдаленного прогноза больных со стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ ФК. Тем не менее это проявлялось тенденцией к уменьшению как систолического, так и диастолического размера левого желудочка, увеличением фракции выброса.

Во время клинических исследований доказана безопасность использования пероральной формы Тиотриазолина. Использование его целесообразно у пациентов со стабильной стенокардией напряжения ІІ–ІІІ ФК на фоне современной базисной терапии, которая включает использование нитратов, β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, дезагрегантов, ингибиторов АПФ, диуретиков.

Эффективность препаратов оценивали по результатам суточного мониторирования ЭКГ и двойного тредмил-теста перед лечением и после 30 суток лечения.

Анализ полученных результатов показал, что в обеих группах наблюдалась положительная динамика течения ИБС. Так, в обеих группах было отмечено более быстрое регрессирование болевого синдрома, к 5-му дню пребывания в стационаре болевой синдром наблюдался только у 4 пациентов 1-й и 2-й групп. К 10-му дню ни у одного пациента, который получал терапию, болевой синдром не был отмечен.

В обеих группах после проведенной терапии Тиотриазолином и триметазидином соответственно была зарегистрирована достоверно меньшая частота желудочковых экстрасистол как проявление уменьшения электрической нестабильности миокарда.

В группе Тиотриазолина было отмечено уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, что свидетельствует о значительном улучшении электрофизиологических характеристик миокарда.

По данным тредмил-тестов в начале лечения и после 30 суток было выявлено значительное достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли (с 6,63 ± 1,20 мин до 9,32 ± 0,15 мин в 1-й группе и с 6,4 ± 0,4 мин до 10,71 ± 0,11 мин во 2-й). К тому же достоверно увеличилось время физической нагрузки до появления стойкой депрессии сегмента ST в обеих группах, что свидетельствовало об улучшении как электрофизиологических свойств миокарда, так и его антиишемической стойкости. При сравнении эффективности терапии Тиотриазолином и триметазидином не была выявлена достоверная разница между двумя группами. Оба препарата одинаково положительно влияли на течение ИБС: стабильной стенокардии напряжения ІІ– ІІІ ФК.

Анализ динамики лабораторных данных не выявил отрицательного влияния препаратов в обеих исследуемых группах на показатели общего анализа крови и мочи. Достоверно не изменялись уровни трансаминаз и показатели липидного спектра крови, что свидетельствует об отсутствии отрицательного влияния на состояние печени и почек.

Сравнительная характеристика переносимости и побочных явлений при приеме Тиотриазолина и триметазидина

Сравнительная оценка переносимости препаратов проведена на основании анализа данных объективного обследования и субъективных ощущений, которые сообщались пациентами, результатов проведенного ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ. Ни у одного пациента на фоне приема препаратов не возникло аллергических реакций, тошноты, бронхообструктивного синдрома и других побочных явлений, которые бы потребовали отмены препарата. По данным тредмил-тестов в начале лечения и на 30-е сутки лечения было выявлено достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли. К тому же достоверно увеличилось время физической нагрузки в обеих исследуемых группах, что свидетельствует об улучшении как электрофизиологических свойств миокарда, так и его антиишемической стойкости. Переносимость обоих препаратов оценена как хорошая.

 Таблица 1. Антиишемическая и антиаритмическая активность Тиотриазолина у больных с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения II-III ФК» (по данным суточного мониторирования ЭКГ)

ПоказательТиотриазолин + базисная терапия (до лечения)Тиотриазолин + базисная терапия (после лечения)Триметазидин + базисная терапия (до лечения)Триметазидин + базисная терапия (после лечения)
Продожительность ишемии в сутки, мин   19,80 ± 1,42   17,4 ± 1,6   18,2 ± 1,916,1 ± 2,4 
Средняя продолжительность эпизодов ишемии, мин     6,50 ± 0,05   5,3 ± 0,1     7,20 ± 0,63   6,0 ± 0,5
Количество желудочковых экстрасистол       215,0 ± 10,4   178,3 ± 9,4    190,3 ± 9,4      165,5 ± 8,7
Количество суправентикулярных экстрасистол  176,2 ± 11,2  163,1 ± 10,9   185,0 ± 14,2   180,4 ± 15,3

Примечание: * — р < 0,05 при сравнении показателей после лечения в каждой группе.

Таблица 2. Влияние тиотриазолина и триметазидина на уровень нагрузки больных с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения II-III ФК» (по данным тредмил-теста)

ПоказательТиотриазолин + базисная терапия (до лечения)Тиотриазолин + базисная терапия (после лечения)Триметазидин + базисная терапия (до лечения)Триметазидин + базисная терапия (после лечения)
Общая продолжительность нагрузки до появления ангиозной боли, мин 6,63 ± 1,20*   6,4 ± 0,4* 9,32 ± 0,15*  10,71 ± 0,11*
Продолжительность нагрузки появления депрессии сегмента ST ≥ 1 мм, мин5,32 ± 0,30*  5,12 ± 0,10*7,87 ± 0,16*   8,03 ± 0,10*
Достигнутая максимальная ЧСС (% максимальной) 61,3 ± 2,1*60,5 ± 2,3*85,6 ± 2,2*83,7 ± 3,1
Уровень максимального САД, мм рт.ст.161,3 ± 3,1163,5 ± 2,9154,6 ± 3,2* 158,7 ± 4,8

Примечание: * — р < 0,05 при сравнении показателей до и после лечения в каждой группе.

Выводы

1. Применение Тиотриазолина улучшает клинические параметры и качество жизни больных с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ–ІІІ ФК».
2. У 68 % больных группы Тиотриазолина по сравнению с группой, в которой препарат не применяли, клинически наблюдаются: уменьшение частоты и выраженности ангинозных приступов, средней продолжительности ишемии и продолжительности ишемии за сутки, уменьшение частоты аритмий по данным холтеровского мониторирования ЭК Г, увеличение толерантности к физическим нагрузкам по данным тредмил-теста (табл. 1, 2).
3. Тиотриазолин обладает аддитивным эффектом, потенцируя влияние нитратов,  β-адреноблокаторов, антагонистов кальция, дезагрегантов, ингибиторов АПФ, диуретиков при лечении больных со стенокардией напряжения.
4. Тиотриазолин хорошо переносится и является эффективным и безопасным препаратом в терапии больных с диагнозом «ИБС: стабильная стенокардия напряжения ІІ– ІІІ ФК».
5. В обеих группах достоверное увеличение продолжительности физической нагрузки до появления ангинозной боли и времени физической нагрузки до появления стойкой депрессии сегмента ST подтверждает выявленную антиишемическую стойкость мио карда.
6. В группе Тиотриазолина было отмечено уменьшение частоты желудочковых и суправентрикулярных экстрасистол, что свидетельствует о значительном улучшении электрофизиологических характеристик миокарда.

Литература

1. Амосова Е.Н. Метаболическая терапия повреждений миокарда, обусловленных ишемией. Новый подход к лечению ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности // Укр. кардиол. журнал. — 2000. — № 4. — С. 86-92.
2. Бобров В.О., Кулішов С.К. Адаптаційні ішемічні і реперфузійні синдроми у хворих ішемічною хворобою серця: механізми, діагностика, обгрунтування терапії. — Полтава: Дивосвіт, 2004. — 240 с.
3. Гагаріна А.А. Кардіопротектори метаболічного ряду тіотриазолін, цитохром, мілдронат в комплексній терапії аритмій серця при некоронарогенних захворюваннях міокарда: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Сімферополь, 2001. — 20 с.
4. Дейнега В.Г., Мамедов А.М., Шапран Н.Ф., Кондратенко Л.В., Дейнега И.В. Применение тиотриазолина и прерывистой нормобарической гипоксии при лечении больных ИБС с артериальной гипертензией // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки i практики: Зб. наук. ст. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 64-70.
5. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Головні положення рекомендацій Європейського кардіологічного товариства. — 2006. Частина ІІ // Серце і судини. — 2006. — № 2. — С. 24-33.
6. Кошля О.В. Особливості системної гемодинаміки та перекисного окислення ліпідів у хворих серцевою недостатністю в процесі їх лікування ділтіаземом, нітретом та тіотриазоліном: Автореф. дис... канд. мед. наук. — Запоріжжя, 2000. — 21 с.
7. Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С., Зименковский Б.С., Стец В.Р. Tиотриазолин: фармакологические аспекты и клиническое применение. — Запорожье, 2005. — 160 с.
8. Малая Л.Т., Корж А.Н., Балковая Л.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков: Торсинг, 2000. — 432 с.
9. Пархоменко А.Н. Жизнеспособный миокард и кардиоцитопротекция: возможности метаболической терапии при острой и хронической формах ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. — 2001. — № 3(23). — С. 5-11.
10. Поливода С.Н., Черепок А.А., Сычев Р.А. Коррекция эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью: эффективность и патофизиологическое обоснование применения тиотриазолина // Медицина світу. — 2004. — С. 18-20.
11. Сиволап В.Д. Оптимізація терапії післяінфарктної стенокардії тіотриазоліном // Журнал практичного лікаря. — 2003. — № 5. — С. 57-59.
12. Стан здоров’я народу України у зв’язку із хворобами системи кровообігу та можливі шляхи його покращання. Аналітично-статистичний посібник для лікарів кардіологів, ревматологів, терапевтів, загальної практики / Під ред. В.М. Коваленка. — К., 2004. — 124 с.
13. Шилов А.М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца // РМЖ. — 2007. — Т. 15, № 9.
14. Чекман И.С., Горчакова Н.А., Загородний М.І. та ін. Кардіопротектори метаболічної дії: доцільність експериментального і клінічного вивчення // Запорожский мед. журн. — 2003. — № 2. — С. 251-252.
15. Яковлева О.А., Савченко Н.П., Стопинчук А.В., Семененко И.Ф. Влияние тиотриазолина на состояние эндотелиальной дисфункции и липидно-перекисный дисбаланс при монои комбинированной терапии с метопрололом у больных ИБС // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики: Зб. наук. статей. — Запоріжжя, 2002. — Вип. 8. — С. 245-249.
16. Di Napoli P., Taccardi A.A., Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy // Heart. — 2005. — 91. — 161-5.
17. Kantor P.F., Lucien A., Kozak R. et al. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase // Circ. Res. — 2000. — Vol. 86. — P. 580-586.
18. Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment // Eur. Heart. J. — 2004. — 25. — 634-41.
19. Визир В.А., Волошина И.Н., Волошин Н.А., Мазур И.А., Беленичев И.Ф. Метаболические кардиопротекторы: фармакологические свойства и применение в клинической практике: Метод. рекомендации. — ЗГМУ, 2006. —13 с.